Generalidades de farmacocinetica y farmacodinamiaptx

Farmacocinética y Farmacodinamia de
los fármacos usados en cardiología:
¿qué tiene que conocer el clínico?
Mónica Marín
Casino Servicio de
Farmacia
6 marzo 2015

Índice
Farmacocinétic
a
• Lo que el organismo hace al medicamento
Farmacodinami
a
• Lo que el medicamento hace al organismo
Farmacogenétic
a
• La influencia de la genética en la respuesta a
los fármacos

[RECEPTOR]
FARMACOCINÉTICA
TEJIDO
PLASMA
METABOLISMO
ELIMINACIÓN
ORINA
HECES/BILIS
ABSORCIÓN
L
A
D
M
E
FARMACODINAMIA
UNIÓN
RECEPTOR
EFECTO TÓXICO
EFECTO
TERAPÉUTICO
Dosis de
Fármaco
ADMINISTRACIÓN
EXCRECION
LIBERACIÓN
FARMACOGENÉTICA

FARMACOCINÉTICA
Es la rama de la Farmacología que estudia el paso y modificaciones
que experimentan los fármacos en el organismo.
5
Liberación: El fármaco es disuelto y liberado para
su absorción.
Absorción: El fármaco atraviesa las membranas
celulares para pasar a la sangre
Distribución: Atraviesa desde la sangre a los
diferentes tejidos.
Metabolismo: Transformación de fármacos en
compuestos más fáciles de eliminar.
Excreción: Eliminación de un fármaco del cuerpo.

Liberación:
Es el proceso mediante cual el principio activo presente en una
forma farmacéutica queda libre para ser absorbido .
La liberación se realiza en el sitio de administración, el fármaco
debe separarse del vehículo o del excipiente con el que ha sido
preparado y dependiendo de la forma de presentación,
comprende 3 procesos:
1. Desintegración.
2. Desagregación.
3. Disolución.

Absorción:
Se define como el paso del fármaco desde el sitio
de administración hacia el interior del organismo
(circulación sistémica).
Vía endovenosa no existe absorción.
La velocidad/cantidad de absorción determina:
– La vía de administración
– La dosis
– La rapidez del inicio de acción

8
Absorción: lugares de absorción

Factores que modifican la absorción del fármaco:
- Tamaño de la molécula del fármaco
- Liposolubilidad e hidrosolubilidad del fármaco:
 Las sustancias liposolubles o no polares (no ionizados) atraviesan con
facilidad
 Las sustancias hidrosolubles o polares (o ionizados) atraviesan con
dificultad
– Grado de ionización del fármaco: la absorción aumenta cuando el
pH
del medio favorece la presencia de la forma no ionizada:
 Medicamentos ácidos:
Se absorben mejor en medio ácido = estómago
 Medicamentos básicos
Se absorben mejor en medio básico = duodeno

Ejemplo: gentamicina
– polar
– no atraviesa las barreras
– no atraviesa la mucosa
intestinal
– no se absorbe vía oral
– debe administrarse vía
parenteral
– no atraviesa la BHE

Absorción: Biodisponibilidad
Fracción de fármaco que llega a
sangre
Vía intravenosa:
100% Otras vías: <
100%
Expresa el grado de absorción de un fármaco  se define como la
cantidad y velocidad con las que el principio activo inalterado
contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación sistémica.
Depende de la vía de administración, del efecto de primer paso, de la
motilidad intestinal, de la presencia de alimentos,…

Curvas de biodisponibilidad: AUC

Ejemplos: biodisponibilidad
• AMIODARONA: 50%
• DIGOXINA: 70-80%
• ENOXAPARINA: oral 0%, SC 100%
• PROPRANOLOL: 30-70%
• CAPTOPRIL: 75%, con comida 30-40%

1. Modificación del pH
DABIGATRAN:
• Requiere un medio ácido para su disolución y absorción.
• Incorpora ácido tartárico en su formulación galénica.
• Reducción en la biodisponibilidad del dabigatran cuando se
administra con IBP
– pantoprazol 40 mg/12h produce una disminución bd 28%

2. Formación de complejos insolubles
IECA:
• Los antiácidos de aluminio y magnesio reducen la biodisponibilidad
de los IECA.
• Menor efecto antihipertensivo del IECA.
• Separar su administración.

3. Glicoproteína-p
DABIGATRAN:
• Dabigatran etexilato es sustrato de la Gp-P
• Si se administra con inhibidores de la Gp-P (amiodarona,
verapamilo)  aumento de la biodisponibilidad
• Si se administra con inductores de la Gp-P
(rifampicina, pantoprazol)  disminución de la
biodisponibilidad
Administrar verapamilo 2 h después del dabigatran

Absorción: Metabolismo de primer paso
• Tras la absorción, algunos fármacos son inactivados por el hígado
antes
de alcanzar la circulación general
• La cantidad de fármaco que llegará a la sangre será inferior
a la administrada
• Puede evitarse en gran medida mediante el empleo por
ejemplo de la
vía sublingual, y en menor grado con el uso de la vía rectal
Diltiazem
Dinitrato de isosorbide
Labetalol
Lidocaína
Metoprolol
Nicardipino
Nitroglicerina
Propranolol
Verapamilo

4. Metabolismo primer paso:
PROPRANOLOL:
• Biodisponibilidad oral 30-70%.
• OR: 10-320 mg
• IV: 1-3 mg
NITROGLICERINA POST ANGOR

Distribución:
• Es el proceso mediante el cual el fármaco se
incorpora desde la circulación sanguínea hacia los
distintos órganos y tejidos corporales, pasando a
través de diversas membranas biológicas hasta el
lugar de acción.
• El fármaco se distribuye por el organismo según
su capacidad de distribución.
• Principalmente depende de la “unión a
proteínas plasmáticas”.
La distribución no es uniforme por todo el
organismo:
Órganos muy vascularizados (hígado, corazón, riñones):
concentraciones más elevadas.
Órganos poco irrigados (tejido subcutáneo): menor cantidad de
fármaco.

Unión a proteínas plasmáticas
• El fármaco se distribuye por el organismo:
– Libre
– Unido a proteínas plasmáticas (albúmina)
– Interior de las células (eritrocitos)
• Sólo la fracción libre:
– Se distribuye
– “farmacológicamente activa”  puede acceder al lugar de
acción
– Se metaboliza
– Se excreta

Factores que alteran la unión a proteínas plasmáticas
Competencia por una
misma proteína plasmática
Disminución de la
cantidad
de proteínas
plasmáticas
Alteración cualitativa de
las proteínas

Modelos de Distribución:
La farmacocinética considera al organismo dividido en compartimientos,
acuosos o no, que se definen que se definen como sectores reales o
virtuales del organismo al cual puede acceder o del cual puede salir un
fármaco, y en los cuales se considera que dicho fármaco se encuentra
distribuido uniformemente.
a) Modelo Monocompartimental:
Se distribuye instantáneamente en el agua corporal.
Compartimiento Central
(Corazón, hígado, riñón,
cerebro)
ABSORCION ELIMINACION

Modelos de distribución:
b) Modelo Bicompartimental:
 No se distribuye instantáneamente, no se absorbe directamente
 Es heterogéneo se concentra en un determinado sector mas que
otros.
Compartimiento Central
(Corazón, hígado, riñón,
cerebro)
ABSORCION
Compartimiento Periférico
(músculo, piel, tej.
adiposo, hueso)
ELIMINACION
1º orden: sangre y
órganos muy perfundidos,
distribución inmediata
2º orden: tejidos menos
irrigados, distribución
mas lenta

Curva de niveles plasmáticos:
La curva de caída de las concentraciones plasmáticas tras la
administración de una dosis única por vía endovenosa muestra
dos fases :
Fase alfa: caída mas rápida de
las concentraciones plasmática
 refleja a la vez procesos
de distribución y eliminación
del fármaco
Fase beta: caída mas lenta
refleja procesos de
eliminación

Volumen de distribución (Vd):
Es un volumen aparente (no real)
Volumen que debería ocupar el fármaco para que en cada sitio del
organismo su concentración sea equivalente a su concentración en la
sangre.
Vd. mayor: penetra en todos los compartimientos; concentración del
fármaco en los tejidos será alta y en el plasma será baja
( ej. Digoxina Vd= 600 litros)
Vd. menor: no penetra en todos los compartimientos. Significa una
pequeña distribución del fármaco en el organismo, está confinado al
compartimiento sanguíneo o al plasma; esto puede reflejar que el
fármaco es hidrófilo, está ionizado o se encuentra fuertemente unido a
las proteínas plasmáticas.
( ej. Enoxaparina Vd= 4,3 litros)

Volumen de distribución
DIGOXINA:
• Vd: 600 L
– Dosis de carga  digitalización.
– No eliminación en HD

Metabolismo (Biotransformacion)
• Proceso farmacocinético que comprende un
conjunto de reacciones bioquímicas que
producen modificaciones en la estructura
química de los fármacos con el fin de
transformarlos en metabolitos más fácilmente
eliminables.

Vida media o semivida
• Es el tiempo que tarda la concentración de un
fármaco en disminuir a la mitad de su valor inicial
(dosis).
• Es útil para calcular:
– cuanto tiempo tarda un medicamento en ser
eliminado del organismo
– cuanto tiempo tarda en alcanzar el equilibrio
estacionario
– frecuencia administración
– doblar dosis?

Vida media o semivida (t1/2):
NITROGLICERINA:
T1/2: 3 minutos.
Administración en perfusión continua, parches,…
AMIODARONA:
T1/2: 29-107 días.
Se tarda varios meses en alcanzar concentraciones en equilibrio
y/o
eliminarse.
– Dosis de carga
– Tarda meses en eliminarse  efectos, interacciones

Parámetros farmacocinéticos:
0,5
0
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Concentración al
pico (Cmax)
4
,
5
4
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo después de la administración
(h)
Concentración
plasmática
(µg/ml)
Tiempo al pico de la
Concentración
(tmax)
Área bajo la curva
De la Conc. Vs
Tiempo
(AUC)
Vida media de
eliminación
(t1/2)

Metabolismo:
FASE I
Reacciones de:
OXIDACIÓN
REDUCCIÓN
HIDRÓLISIS
Aumento de
la polaridad
de la
molécula
FASE II
Reacciones de:
CONJUGACIÓN
Aumento del
tamaño de la
molécula
EXCRECIÓN
P450
transferas
a s

Metabolitos:
LOSARTAN
ACIDO
CARBOXILICO
Inactivación:
El fármaco se
convierte en
uno o varios
productos
inactivos o con
menor acción
farmacológica
que la molécula
madre.
Activación:
Un
precursor
inactivo
(profarmaco), se
convierte en un
compuesto
farmacológicame
nt e activo.
Mantenimiento de
la actividad:
Un
compuesto
activo se
transforma en
otra sustancia
activa, mas o
menos potente
que el compuesto
original
.
DILTIAZEM
DEMETILACIÓN
AMIODARONA
DESMETIL
AMIODARONA
Toxicidad:
Un
compuesto
activo se
transforma en
otra sustancia
tóxica.
NITROPRUSIATO
CIANURO/
TIOCIANATOS

Blech et al. Drug Metabolism and Disposition 2008;36(2):386-
99.

Factores que pueden modificar el metabolismo de un
fármaco:
Fisiológicos: edad,
sexo
Patologías que afectan al
hígado
Unión a proteínas plasmáticas
Inhibidores o inductores

Inducción / inhibición:
• aumento de la
concentración de
las enzimas
• incrementa la
velocidad de
reacción enzimática
Inducció
n
• disminución de la
velocidad de
reacción enzimática
debido a la
disminución de la
enzima
Inhibició
n

Efectos de la inducción/inhibición
Metabolito activo Metabolito inactivo
Fármaco inductor Aumenta el efecto Disminuye el efecto
Fármaco inhibidor Disminuye el efecto Aumenta el efecto
Profármaco
Fármaco inductor Aumenta el efecto
Fármaco inhibidor Disminuye el efecto

Citocromo p450: nomenclatura
CYP 2D6*1a
Citocromo p450
familia
s
u
b
f
a
m
ili
a
i
s
alelo variante

F. Peter Guengerich
Department of Biochemistry and Center in Molecular
Toxicology Vanderbilt University School of Medicine

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-t
able/

Interacciones cyp450
LOSARTAN:
+ FLUCONAZOL / AMIODARONA (inhibidores cyp2c9): disminuye
la conversión de losartan a su metabolito activo.
+ RIFAMPICINA (inductor cyp2c9 y cyp3a4): acelera la conversión a
su metabolito activo y el metabolismo del metabolito.

Eliminación:
Es el proceso mediante el cual el fármaco
y sus metabolitos son expulsados desde
la circulación hacia el exterior del cuerpo.

https://
www.pharmgkb.org/pathway/PA154424674

FARMACODINAMIA
Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos
de los fármacos y de sus mecanismos de acción y la
relación entre la concentración del fármaco y el efecto
de éste sobre un organismo.

Clasificación de los receptores:
- Asociados a canales iónicos
- Acoplados a Proteínas G
- Con actividad enzimática
propia
- Receptores intracelulares

Interacción fármaco receptor
- Afinidad: capacidad de unión del fármaco al receptor.
- Actividad Intrínseca: capacidad para producir la acción, tras la unión al
receptor.
- Acción Farmacológica: cambio concreto que provoca el fármaco.
- Efecto Farmacológico: manifestación observable de la acción farmacológica.
- Potencia: cantidad –en peso- de fármaco requerida para un efecto.
- Tolerancia: pérdida del efecto, tras la administración de dosis repetidas.

Tipos de farmacos, con relacion al receptor:
- Agonista: tiene Afinidad y Actividad Intrínseca.
- Antagonista: tiene Afinidad, pero no Actividad Intrínseca.
- Agonista parcial: tiene Afinidad y cierta Actividad
Intrínseca.

Parámetros farmacodinámicos:
• Concentración mínima efectiva: concentración mínima de fármaco capaz de alcanzar
su efecto terapéutico.
• Concentración mínima tóxica: concentración mínima de fármaco capaz de alcanzar
un efecto tóxico.
• Período de latencia: Período de tiempo transcurrido desde el momento en que se
ingiere un fármaco hasta el momento en que comienza a ejercer el efecto terapéutico.
• Duración del efecto: Período de tiempo transcurrido desde el momento en que el
fármaco
comienza a ejercer su efecto hasta el momento en que deja de hacerlo.
• Margen terapéutico: diferencia entre la concentración mínima eficaz y la
concentración mínima tóxica

FARMACOGENÉTICA
• Es la ciencia que permite identificar las bases
genéticas de las diferencias interindividuales en la
respuesta a fármacos.

https
://www.pharmgkb.org/pathway/PA164713428

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