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DIFTERIA.ppt doença de transmissão respiratória

O documento aborda a difteria, uma doença infecciosa aguda e altamente contagiosa, que afeta principalmente crianças e é causada pelo bacilo Corynebacterium diphtheriae. Descreve a biologia do patógeno, os modos de transmissão, sintomas e evolução clínica, bem como o diagnóstico e tratamento, incluindo a importância da vacinação para prevenir a doença. A ação da toxina produzia pela bactéria, que inibe a síntese proteica, é detalhada, assim como a necessidade de antitoxina em conjunto com antibióticos para o tratamento eficaz.

Saúde◦
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Alunos: Rogério Garcia Tales Albuquerque Thiago dos Santos Paulo Saiki Roberto Soeiro
 Doença infecciosa aguda  Também conhecida como crupe  Altamente contagiosa  Ocorre normalmente nos meses frios  Atinge, principalmente, crianças até 10 anos de idade  Problema de saúde pública no Brasil: baixas coberturas vacinais O QUE É?
DIFTERIA DIFTERIA Agente Etiológico? Corynebacterium diphteriae •C. diphteriae é também conhecido como bacilo de Klebs-Loeffler •Bacilo Gram positivo •tem o homem como único reservatório •Aeróbico •Não encapsulado •Cepas não toxinogênicas: causam difteria branda •Cepas toxinogênicas: infectadas por um bacteriófago β-1, portador do gene da toxina ( gene tox ) •Distribuição mundial embora endêmica em países subdesenvolvidos
DIFTERIA DIFTERIA Modo de Transmissão •Altamente contagiosa: transmitida pelo simples contato com: -infectados -suas secreções -objetos contaminados por eles •Por portadores assintomáticos ou por ex doentes: continuam a eliminar o bacilo até 6 meses após a cura
DIFTERIA DIFTERIA Período de Incubação De 1 a 6 dias, podendo ser mais longo Período de Transmissibilidade Média de até 2 semanas após o início da doença
Evolução clínica  A bactéria coloniza a mucosa faríngea sem invadir a corrente sangüínea  Primeiros Sintomas: ◦ Dor de Garganta ◦ Indisposição ◦ Anorexia ◦ Febre Moderada ◦ Aspecto Eritematoso da Faringe
 Eritema inicial da faringe, seguido da formação progressiva de um exsudato esbranquiçado que em 24-48 horas transforma-se em uma membrana acinzentada (fibrinas, células mortas e bactérias) fortemente aderida às tonsilas e faringe posterior (em casos mais graves, ela se estende pela parede da faringe, fauces, palato mole e laringe, podendo resultar em obstrução respiratória) Evolução Clínica
DIFTERIA DIFTERIA Evolução Clínica •Extensão da membrana compromete a laringe dando: -rouquidão -estridor -dispnéia •Em casos mais graves, causa: -adenopatia cervical - linfoadenomegalia -edema nos tecidos moles (pescoço taurino)
DIFTERIA DIFTERIA Evolução Clínica •Angina Diftérica: -Abatimento -Palidez -Febre branda -Rinite diftérica: -Freqüente entre lactentes -Respiração nasal dificultosa -Inflamação das mucosas do nariz -Dor de garganta -Taquicardia -Tumefação das tonsilas palatinas Formação de crostas nas bordas das narinas e no lábio superior
DIFTERIA DIFTERIA Evolução Clínica •Manifestações neurológicas: • Paralisia dos nervos cranianos na fase aguda (Paralisia do Palato mole e da parede faringea posterior causando engasgamento e regurgitaçõa nasal de líquidos) • Paralisia dos nervos periféricos entre 10 dias e 3 meses (fraqueza muscular) Difteria Cutânea: -Variantea da Difteria Clássica -Caracteriza -se por: Úlceras Crônicas, cobertas por uma membrana cinza - escura e geralmente associada com infecções estafilocócica ou estreptocócica -Raramente se manifesta sistemicamente -Confere imunidade natural contra as formas mais graves
• Nem todas as bactérias C.diphteriae causam difteria agressiva • Este tipo de difteria é causado apenas por linhagens de C.diphteriae lisogênicas, ou seja, infectadas pelo bacteriófago β-1 que carrega o gene que codifica toxina. As demais bactérias causam difteria branda.
•Quando infectada, a bactéria sofre uma transformação, incorpora o material genético do bacteriófago em seu plasmídeo e passa a conter o gene para a produção da toxina diftérica. •Como exemplo de outras doenças que são agravadas devido a uma bactéria ser transformada por um vírus, tem-se a cólera.
- Ponte de sulfeto - Sitio de ligação da EF-2 - Sitio de ligação do NAD - Sitio de ligação ao receptor GM1 - Subunidade A (24.000) - Subunidade B (38.000) - Região Hidrofóbica S S Sub A Sub B
 Constituída por uma única cadeia polipeptídica com duas ligações dissulfídicas intra moleculares  Sua ação toxica requer que uma porção de sua molécula (fragmento A) entre no citoplasma onde age cataliticamente, especificamente inativando a proteína EF-2 (translocase)
-Liga-se especificamente ao gangliosídio GM1 na superfície da membrana plasmática -Clivada proteoliticamente em fragmentos “A” e “B”
O segundo fragmento da toxina (B) é responsável pela entrada do fragmento A na célula: A toxina intacta interage com o receptor de membrana da célula e é proteoliticamente clivada, e tem suas ligações dissulfídicas quebradas de forma a separar os fragmentos A e B O fragmento B, então, forma um poro na membrana através do qual o fragmento A passa.
Receptor Endocitose Endossomo Proteólise B B B B A A A A EF-2 + NAD EF-2 ADP + Nicotinamida EF-2 = Aminoacil Transferase II (Translocase)
Fase de Elongação: Fase na qual há a adição de aminoácidos à cadeia polipeptídica, na qual Estão envolvidos o ribossomo, tRNA e mRNA. Translocação: estágio da fase de elongação na qual o ribossomo move-se na distancia de 1 códon, na direção da extremidade 3’ do DNA, através da ação da EF-2 e consumo da energia fornecida por GTP. Recordando...Síntese de proteínas
DIFTERIA DIFTERIA Como o fragmento A interfere nesse processo? •O fragmento A, depois de entrar na célula com ajuda do fragmento B, catalisa a seguinte reação : NAD+ + translocase ADPR-translocase + nicotinamida + H+ ↔ ↓ ↓ ativa inativa • Ou seja, o NAD+ é quebrado em ADP-ribose e nicotinamida e o fragmento A da toxina diftérica catalisa a união da ADP-ribose à EF2 ou translocase, tornando-a inativa e bloqueando a síntese protéica. •A adição da ADP-ribose é feita a um aminoácido não usual chamado diftamide (derivado da histidina) presente na cadeia polipeptídica da EF2. A ocorrência única da diftamina na EF2 explica a especificidade da toxina.
 A toxina age somente sobre o A toxina age somente sobre o EF-2 (eucariotos) EF-2 (eucariotos) e não atua sobre e não atua sobre o o EF-G(procariotos) EF-G(procariotos) devido as modificações pós-traducionais que devido as modificações pós-traducionais que ocorrem no EF-2. ocorrem no EF-2.  Logo, a toxina liberada pela bactéria não atua sobre a própria bactéria.  Uma molécula da toxina é suficiente Uma molécula da toxina é suficiente para matar a célula, pois inativa todos para matar a célula, pois inativa todos as 500.000 moléculas de EF-2 de uma as 500.000 moléculas de EF-2 de uma célula eucariótica em um dia. célula eucariótica em um dia.  Isso explica o porque da necrose, células incapazes de realizar Isso explica o porque da necrose, células incapazes de realizar síntese protéica não consegue produzir ou repor os componente s síntese protéica não consegue produzir ou repor os componente s necessários para manter o maquinário celular e morre. necessários para manter o maquinário celular e morre.
DIFTERIA DIFTERIA Diagnóstico -Obtenção de culturas de locais afetados da garganta -Método de coloração Gram (Gram+) -Para saber se as cepas coletadas têm linhagens lisogênicas: *inoculação em cobaias *teste de Elek *PCR
DIFTERIA DIFTERIA Tratamento e Prevenção Neutralizar a toxina Neutralizar a toxina - Antitoxina diftérica eqüina, via IM ou IV (doses variam de acordo com a gravidade ) Erradicar o patógeno Erradicar o patógeno -Antibiótico : penicilina ou eritromicina Utilizar tratamento de suporte Utilizar tratamento de suporte -Manutenção da permeabilidade das vias aéreas, monitorização eletrocardiográfica (para procurar sinais de miocardite, insuficiência cardíaca e arritmias) Prevenir a transmissão -Isolamento restrito do paciente até as culturas se tornarem negativas -Notificar os locais responsáveis pela saúde pública -Culturas e antibióticos profiláticos para pessoas com contatos íntimos
DIFTERIA DIFTERIA Eritromicina •Mais usada do que a penicilina •Passou a ser usada como substituto à penicilina, que age na parede celular da bactéria, uma vez que algumas cepas passaram a apresentar resistência a esse antibiótico. • A eritromicina liga-se à subunidade 50S dos ribossomos bacterianos, inibindo a translocação, e portanto a síntese protéica da bactéria. • O soro deve ser administrado juntamente com o antibiótico, pois além da destruição da bactéria, também é necessário neutralizar a ação da toxina que já foi produzida.
DIFTERIA DIFTERIA Vacinação • A vacina Tríplice continua a ser a maior arma contra difteria. • O toxóide diftérico usado para imunizar crianças é obtido tratando-se a toxina diftérica com formaldeído. O formaldeído denatura essa proteína mudando sua conformação: - a toxina perde sua ativadade enzimática, não causando a doença. - especificidade sorológica ou imunogenicidade é mantida, ou seja, o sistema imunológico a reconhece como antígeno, produz anticorpos e células de memória, ficando o organismo protegido.
DIFTERIA DIFTERIA Questões do Seminário 1. Qual é o mecanismo de ação da eritromicina? 2. Desde que os antibióticos eventualmente matarão todas as bactérias infectantes por que é necessário administrar a antitoxina diftérica? 3. A toxina diftérica é uma enzima. Que reação ela cataliza? Como isto afeta a síntese de proteína? 4. O toxóide diftérico é usado para imunizar crianças contra difteria. Ele é obtido tratando-se a toxina diftérica com formaldeido. Qual efeito o formaldeido teria na atividade enzimática da toxina. Por que? Qual efeito teria o formaldeido na especificidade sorológica ou imunogenicidade da toxina? 5. Se uma pessoa for imunizada ela ainda poderia ter sua garganta infectada pelo C. diphteriae? Explique.
6. A toxina diftérica tem um peso molecular de 62.000. Um tratamento breve com tripsina produz dois fragmentos. O fragmento amino-terminal A, tem um peso molecular de 24.000 e retém a atividade enzimática. O fragmento carboxila-terminal B tem um peso molecular de 33.000 e é desprovido de atividade enzimática. Os fragmentos quando ensaiados isoladamente não inibem culturas de células humanas, enquanto a toxina intacta é inibitória. Ratos e camundongos são relativamente resistentes à doença. Culturas de células L de camundongos são insensíveis tanto aos fragmentos quanto à toxina intacta, enquanto que a síntese de proteínas em extratos livres de células L é sensível tanto ao fragmento A quanto à toxina intacta. Baseando- se nestes dados descreva uma função para a parte que contém o fragmento B da toxina.
 FIM!